一、發(fā)病原因

　　嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、休克、病理產(chǎn)科后，24h后順序出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上器官功能不全所致。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　MSOF的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前并未完全闡明。在本質(zhì)上，MSOF是一個(gè)失控的全身自我破壞性炎癥反應(yīng)過(guò)程。MSOF并不直接來(lái)自外源性致病因素(諸如細(xì)菌、內(nèi)毒素、創(chuàng)傷等)，因?yàn)樗ǔ０l(fā)生在外源性致病因素作用若干時(shí)間(天)之后，并且MSOF的發(fā)生器官往往遠(yuǎn)離致病因素的作用部位。大部分患者并無(wú)感染的證據(jù);即使存在感染，積極治療化膿性感染也不一定能改善MSOF的生存率。這些現(xiàn)象提示MSOF是由于內(nèi)源性因素引起的，引起MSOF的內(nèi)源性因素主要與以下環(huán)節(jié)有關(guān)：

　 1.細(xì)胞因子過(guò)量生成

在致病因素直接或間接作用下，體內(nèi)巨噬性細(xì)胞受到過(guò)度的刺激可以生成大量細(xì)胞因子(又稱細(xì)胞素)和其他介質(zhì)，經(jīng)體液和細(xì)胞效應(yīng)系統(tǒng)引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮有害的局部和全身影響。如細(xì)胞因子過(guò)多可導(dǎo)致局部組織破壞、微血管損傷、代謝亢進(jìn)、血流動(dòng)力學(xué)功能不全而最終導(dǎo)致難治性休克狀態(tài)。巨噬細(xì)胞激活后可產(chǎn)生與嚴(yán)重感染時(shí)同樣的全身反應(yīng)，其中細(xì)胞因子的作用很復(fù)雜，一種細(xì)胞因子可分泌第二個(gè)或另外的細(xì)胞因子(細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng));一個(gè)細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)同一細(xì)胞上其他細(xì)胞因子的作用;許多細(xì)胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用;細(xì)胞因子生成細(xì)胞的生理狀態(tài)可決定何種細(xì)胞因子的釋放，靶細(xì)胞接觸細(xì)胞因子的順序可影響其反應(yīng);細(xì)胞因子的反應(yīng)與其劑量大小有關(guān)。迄今已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有幾十種，與MSOF發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)與白介素-6(IL-6)等。這些細(xì)胞因子具有一定的促炎作用。在通常情況下，炎癥反應(yīng)在時(shí)間與空間上均具有自限性，對(duì)正常細(xì)胞與遠(yuǎn)在器官并無(wú)明顯損害作用。如果促炎性細(xì)胞因子過(guò)量產(chǎn)生，則可造成全身性多器官細(xì)胞廣泛受損。在這些細(xì)胞因子中，TNF居于首位。因?yàn)樵谥虏∫蛩刈饔煤?，循環(huán)血中TNF升高最快并達(dá)高峰最早;TNF能夠刺激其他幾種促炎性細(xì)胞肽的生成，如IL-1;、IL-6、IL -8等;注入超大劑量TNF可引起典型的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，并導(dǎo)致MSOF;在敗血性休克模型中，早期應(yīng)用TNF單克隆抗體或可溶性TNF受體，不僅可以取消血中TNF升高，而且能夠抑制IL-1;與IL-6的增加，并防止MSOF產(chǎn)生，提高存活率。

　　TNF-a在MSOF發(fā)病學(xué)中占有如此重要地位的因素有以下4個(gè)方面：①TNF-a激活中性粒細(xì)胞，使其表面表達(dá)白細(xì)胞分化抗原CD11/CD18復(fù)合物，并同時(shí)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其表面表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)與內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1(ELAM-1)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用。通過(guò)這種相互作用，除促進(jìn)中性粒細(xì)胞進(jìn)入組織間隙外，更重要的是促使它釋放大量活性氧與彈性蛋白酶，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和器官主質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，一旦細(xì)胞膜受損，便產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)Ca2 超負(fù)荷，既可抑制線粒體呼吸功能，又能激活細(xì)胞內(nèi)磷脂酶、核酸內(nèi)切酶與蛋白酶，從而引起細(xì)胞自身破壞。②TNF-a刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，使微血管表面促激活性增高，并且抑制凝血酶調(diào)制蛋白(TM)表達(dá)，使微血管表面抗凝活性減弱。與此同時(shí)，TNF-a抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織型纖溶酶原活化素(t-PA)，但促進(jìn)纖溶酶原活化素抑制物-1(PAI-1)表達(dá)，導(dǎo)致纖溶活性降低。因此，TNF-a促進(jìn)微血栓形成，尤其在血管內(nèi)皮受損的基礎(chǔ)上更易如此。此外，TNF-a還可引起誘生型NO合成酶活性增高，大量NO形成導(dǎo)致微循環(huán)淤血，這亦加重微血栓的發(fā)展。微血栓與其他造成缺血/缺氧條件除直接威脅細(xì)胞生存外，還可引起次黃嘌呤大量生成，在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生大量氧自由基。由此產(chǎn)生的氧自由基也是細(xì)胞破壞的重要原因之一。③TNF-a通過(guò)下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸使糖皮質(zhì)激素分泌增加，并通過(guò)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)使兒茶酚胺分泌增加，這些激素引起糖原與脂類(lèi)分解。此外TNF-a在刺激肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白同時(shí)，還引起全身肌肉組織蛋白質(zhì)分解，呈現(xiàn)負(fù)氮平衡。④TNF-a過(guò)量可以通過(guò)直接與間接途徑(如活性氧)促使血管內(nèi)皮細(xì)胞與器官主質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞凋亡(apoptosis)。細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡(PCD)。在生理?xiàng)l件下，PCD對(duì)保證細(xì)胞正常分化與繁殖是十分重要的，可是在病理?xiàng)l件下，如果引起不應(yīng)淘汰的大量細(xì)胞發(fā)生PCD，勢(shì)必導(dǎo)致或加重MSOF的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)當(dāng)指出細(xì)胞因子彼此緊密聯(lián)系，它們往往以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用。在MSOF發(fā)病過(guò)程中，IL-1的作用與TNF-a是類(lèi)似的，并有協(xié)同效應(yīng)。許多臨床材料表明IL-6含量與MSOF發(fā)生概率成正比，血中IL-6濃度越高，患者預(yù)后越差。

　　2.微循環(huán)障礙

這里主要強(qiáng)調(diào)與組織缺血和血管內(nèi)皮損傷有關(guān)的作用。包括組織和細(xì)胞氧供不足，缺血-再灌注現(xiàn)象以及內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用引起的組織損傷。不論何種病因，組織缺氧是ATP經(jīng)腺苷和肌苷轉(zhuǎn)化成次黃嘌呤、黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶。在再灌注時(shí)，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化成黃嘌呤，并產(chǎn)生O2-，O2-形成后又產(chǎn)生OH-和H2O2。后兩種物質(zhì)對(duì)細(xì)胞有很高的毒性，造成細(xì)胞和組織的損傷，氧自由基可破壞蛋白、脂類(lèi)和糖類(lèi)，改變腺核苷的生化性能，作用于細(xì)胞膜的磷脂后，使溶酶體、線粒體和細(xì)胞膜破壞。OH-和H2O2還可分解膠原和透明質(zhì)酸，造成細(xì)胞腫脹，上皮組織基底膜破壞和血管通透性增加，最后引起血管阻塞和微血栓形成。在各種組織中，黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶的速度不盡相同，計(jì)小腸為10s，心肌為8min，肝、脾、腎和肺為30min，說(shuō)明各種組織和器官對(duì)缺血-再灌注的損傷有不同敏感度。此外，激活的白細(xì)胞、線粒體、前列腺素合成酶、兒茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物來(lái)源，但以黃嘌呤氧化酶和激活白細(xì)胞最為重要。

　　內(nèi)皮細(xì)胞與血循環(huán)嗜中性白細(xì)胞一起可促進(jìn)組織缺血和損害，通過(guò)細(xì)菌、內(nèi)毒素、TNF、IL-1和其他細(xì)胞因子而導(dǎo)致MSOF的發(fā)生。這些因子使內(nèi)皮細(xì)胞表型從非炎性轉(zhuǎn)變至促炎性、促凝血表現(xiàn)，從而使這些內(nèi)皮細(xì)胞失去抗凝特性，具有與Ⅶα因子結(jié)合的能力，激活外源性凝血途徑。此外，這些促炎癥內(nèi)皮細(xì)胞表面受體表達(dá)(ELAM-1，ICAM-1)它促使白細(xì)胞黏附和分泌白細(xì)胞活化因子，例如：IL-1、PAF、IL-8、有絲分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，這種內(nèi)皮細(xì)胞表型的改變引起病灶性微血栓及白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如出現(xiàn)廣泛受損，最終會(huì)進(jìn)展到組織缺血和MSOF。嗜中性白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞很大程度上由CD11/CD18結(jié)合到ELAM-1和ICAM-1所介導(dǎo)，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗體試驗(yàn)這一假說(shuō)。

　　3.腸道細(xì)菌與內(nèi)毒素易位

腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素是觸發(fā)、延長(zhǎng)和加強(qiáng)膿毒性狀態(tài)的扳機(jī)，可促使MSOF的發(fā)生。根據(jù)一系列體內(nèi)外研究，顯示腸屏障功能狀態(tài)、康普弗細(xì)胞功能、超高代謝反應(yīng)與遠(yuǎn)處器官損傷之間存在重要的臨床關(guān)系。腸源性內(nèi)毒素能調(diào)節(jié)康普弗細(xì)胞活動(dòng)，使之釋放能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能的內(nèi)源性介質(zhì)。此外肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，在清除從門(mén)靜脈來(lái)的細(xì)菌或內(nèi)毒素中起重要作用，它的損害會(huì)允許腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素到達(dá)全身循環(huán)而增加腸屏障功能衰竭的全身影響，將加重膿毒性反應(yīng)。大量事實(shí)表明，對(duì)于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)生成細(xì)胞肽與補(bǔ)體激活替代途徑而言，最強(qiáng)的刺激物就是內(nèi)毒素。實(shí)驗(yàn)證明內(nèi)毒素引起TNF表達(dá)是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C活化介導(dǎo)的。此外，內(nèi)毒素還可刺激T細(xì)胞生成干擾素r，后者不僅能刺激TNF產(chǎn)生，而且與TNF有顯著的協(xié)同作用，這種協(xié)同作用在引起細(xì)胞凋亡方面尤為突出。正由于腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位對(duì)細(xì)胞肽生成與補(bǔ)體激活具有一箭雙雕的效應(yīng)，因此它可稱為MSOF的加速器。

　　4.補(bǔ)體過(guò)量活化

補(bǔ)體系統(tǒng)在體液免疫中居于中心地位。在敗血癥、內(nèi)毒素血癥、創(chuàng)傷、燒傷等多種病理?xiàng)l件下，均有補(bǔ)體系統(tǒng)激活。眾所公認(rèn)，補(bǔ)體活化產(chǎn)物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞肽(以TNF為主)，中性粒細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生活性氧與釋放溶酶，如果過(guò)量均可引起MSOF。此外，補(bǔ)體活化產(chǎn)物還與花生四烯酸代謝產(chǎn)物(如血栓烷A2、白三烯)及血小板活化因子產(chǎn)生有關(guān)，這些活化物質(zhì)也可引起與加重炎癥反應(yīng)。因此，在上述病理?xiàng)l件下，如果治療不及時(shí)或治療不合理，持續(xù)地過(guò)量活化補(bǔ)體，就可能發(fā)展成為失控的自身破壞性炎癥反應(yīng)，也就是引起MSOF的發(fā)生發(fā)展。

　　綜上所述，細(xì)胞因子過(guò)量生成、微循環(huán)障礙、腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素易位與補(bǔ)體過(guò)量活化四者不是孤立的，其中很多內(nèi)容存有重復(fù)或相互關(guān)聯(lián)。簡(jiǎn)言之，內(nèi)毒素血癥、炎癥反應(yīng)、氧供不足均可破壞正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，繼而腸黏膜屏障功能受損，激活或釋放體液和細(xì)胞介質(zhì)器官氧供不足，后兩者反過(guò)來(lái)又可損傷腸黏膜屏障機(jī)制，直接或間接引起受損器官甚至遠(yuǎn)處器官的功能不全或衰竭，其中細(xì)胞因子和各種介質(zhì)的作用甚為重要，也可以說(shuō)MSOF是各種細(xì)胞因子和介質(zhì)作用總和的結(jié)果。