信達(dá)生物新藥PD-(L)被FDA拒絕批準(zhǔn)！還有哪些PD-(L)在等待上市？
相關(guān)企業(yè)： 杭州默沙東制藥有限公司在美國FDA專家委員會（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，簡稱ODAC）建議不直接批準(zhǔn)信達(dá)/禮來PD-一個多月后，信迪利單抗在美國上市的最終結(jié)果公布。
3月24日，信達(dá)生物在香港證券交易所宣布，收到美國食品藥品監(jiān)督管理局(“FDA”信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(()“NSCLC”)患者一線治療新藥上市申請(“BLA”)完整的回復(fù)函。
FDA回復(fù)函表示已完成BLA審查，但未能批準(zhǔn)該申請，與2月份召開的腫瘤藥物咨詢委員會（“ODAC”)會議的結(jié)果是一致的。回復(fù)包括一項額外的臨床研究建議，建議信迪單抗聯(lián)合化療和一線轉(zhuǎn)移性NSCLC標(biāo)準(zhǔn)療法以總生存期為終點，進(jìn)行多區(qū)域非劣效性臨床試驗。我公司正在與禮來評估信迪對美國的下一步行動抗?fàn)帯?/p>
這并不是一個意想不到的結(jié)果，因為一般來說，F(xiàn)DA都會遵照ODAC投票結(jié)果作出判決。
關(guān)于ODAC以前不建議批準(zhǔn)信達(dá)PD-1的原因主要歸結(jié)于以下幾點：
（一）Orient-11試驗china-only腫瘤能適用于美國患者嗎？(2)在沒有與否FDA在充分溝通下，使用不符合美國的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。(3)不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）。
從先前ODAC公開審議信達(dá)PD-1的現(xiàn)場，可以看到，F(xiàn)DA對于PD-(L)1的審批標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格。
現(xiàn)在FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1情況如何？
排在信達(dá)/禮來PD-1后面，準(zhǔn)備出海的國產(chǎn)PD-未來命運如何？
01FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1
截至目前，F(xiàn)DA到目前為止PD-(L)1產(chǎn)品。分別為：
①默沙東的Keytruda（PD-1）②BMS的Opdivo（PD-1）③羅氏的Tecentriq（PD-L1）④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）
⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）⑦GSK的Jemperli（PD-1）
海外PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥主要包括FDA批準(zhǔn)的占多數(shù)。
據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的7款PD-(L)1覆蓋適應(yīng)癥85多種，主要集中在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。
而這次信達(dá)/禮來PD-1闖關(guān)FDA申報的是治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合療法。
因此，即使信達(dá)/禮來計劃使用一個“顛覆性定價策略”希望以價格優(yōu)勢讓美國患者受益。FDA這方面似乎也不受用，強調(diào)：“不考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決策，成本和藥品定價不應(yīng)作為藥品定價或競爭的監(jiān)管決策。ODAC會議討論主題?！?/p>
因此，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，突破障礙FDA關(guān)鍵之一是差異化適應(yīng)癥的布局。
02FDA收緊PD-(L)1類藥物評價標(biāo)準(zhǔn)信號信號
如上圖所示，自2021年以來，已有10個項目PD-(L)1單抗“懸而未決”在加速批準(zhǔn)中，響應(yīng)率低而自愿撤回。2021年4月，腫瘤藥物咨詢委員會剩藥物咨詢委員會（ODAC）會議討論：三個計劃被撤回；一個轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)，用于更有限的適應(yīng)癥；另外兩個正在進(jìn)行驗證試驗和監(jiān)督審查。
2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線治療化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌上市申請（sBLA）。撤回的原因是兩家公司跟進(jìn)FDA溝通后未就上市后需要進(jìn)行的確證性臨床研究達(dá)成協(xié)議。該申請于2021年9月28日獲得FDA優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年1月30日。
如今，信達(dá)PD-1被拒絕批準(zhǔn)。
所有這些都被視為FDA收緊PD-(L)1類藥物評價標(biāo)準(zhǔn)信號。
同時，據(jù)悉FDA方面表示：開發(fā)更好PD-(L)1、企業(yè)應(yīng)直接將藥品與批準(zhǔn)的藥品進(jìn)行比較。
因此，更好的療效也被視為突破FDA關(guān)鍵因素。
03國產(chǎn)排隊出海PD-1
在信達(dá)pd-2022年出海折戟后，F(xiàn)DA關(guān)于PD-(L)1還有上述計劃(如上表)，其中國產(chǎn)PD-1排隊闖關(guān)FDA的還有：
(1)君實生物:特瑞普利單抗
2021年10月31日，君實生物宣布，F(xiàn)DA申請?zhí)厝鹌绽麊慰箖煞N鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可證（BLA）同時，不計劃安排咨詢委員會會議（ODAC）。授予優(yōu)先評審意味著原10個月的標(biāo)準(zhǔn)評審時間將縮短至6個月，海外上市將加快。
據(jù)悉，其擬定PDUFA目標(biāo)評審日期為2022年4月。
特瑞普利單抗是世界上第一個接受鼻咽癌治療的抗性PD-1單抗。到目前為止，美國，美國，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。
此外，特瑞普利單抗還獲得了美國FDA用于治療食管癌、粘膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤等4種孤兒藥。
并且，美國FDA還授予特瑞普利單抗兩種突破性療法。
（2）康方生物：派安普利單抗
2021年5月，康方生物派安普利單抗到美國FDA提交BLA適應(yīng)癥為：轉(zhuǎn)移性鼻咽癌三線治療。
派安普利單抗是中國第一個FDA的RTOR項目下(實時腫瘤評)BLA的PD-1藥物。
此前，基于派安普利在臨床研究中反映的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已獲得FDA獲得突破性療法認(rèn)定和快速審批渠道資格。
據(jù)悉，加入RTOR與過去快速評價渠道、突破性療法或孤兒藥物相比，計劃藥物的批準(zhǔn)時間將大大縮短。FDA最快的藥物評價渠道。
而FDA在RTOR項目下批準(zhǔn)的第一種腫瘤免疫療法是默沙東PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima子宮內(nèi)膜癌的治療時間比預(yù)定時間早3個月。
(3)百濟神州:替雷利珠單抗
2021年9月，美國FDA接受雷利珠單抗新藥上市申請（BLA），用于治療既往系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。
據(jù)悉，早在2021年1月，諾華就與百濟神州達(dá)成了合作授權(quán)協(xié)議。諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟、英國、日本等國獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)權(quán)，總交易金額達(dá)到22億美元，而百濟神州獲得的首付高達(dá)6.5億美元刷新了當(dāng)時中國新藥“出?！笔赘督痤~的歷史記錄。
04全球PD-（L）銷售規(guī)模已超過2000億
之所以全球PD-(L)進(jìn)入市場的人太多了，主要是因為他們的市場蛋糕太大了。
縱觀全球PD-(L)自2014年以來，全球一類產(chǎn)品的銷售情況，全球PD-(L)1銷售收入從0.61億美元增長至約340億美元（約2162億元），規(guī)模迅速增長。
其中，2021年全球市場，——
默沙東的Keytruda銷售業(yè)績?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元）；BMS的Opdivo銷售業(yè)績?yōu)椋?4.81億美元(約539億元)；羅氏的；Tecentriq銷售業(yè)績?yōu)椋?0.8億美元(約259億元人民幣)&再生元的Libtayo銷售業(yè)績?yōu)椋?.58億美元（約29億元）。
可見，現(xiàn)在，Keytruda它已經(jīng)占據(jù)了全球市場的一半以上。PD-(L)全球競爭格局已經(jīng)從默沙東部開始K藥和BMS的O藥“兩家獨大”，到如今K藥品和許多廠家“一超多強”的局面。
2021年前獲批的國產(chǎn)PD-1中：
信達(dá)生物信迪利單抗2021年銷售業(yè)績?yōu)椋杭s266年.2021年百濟神州替雷利珠單抗在中國的銷售業(yè)績約為：16億元；.47億元；君實生物特瑞普利單抗2021年銷售業(yè)績約15億元；恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗2021年銷售業(yè)績尚未披露。
自2021年以至今國內(nèi)獲批，PD-(L)(因此，2021年銷售數(shù)據(jù)尚未統(tǒng)計)：
派安普利單抗康方生物（PD-1)；賽帕利單抗（PD-1)；康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1)；基石藥業(yè)舒格利單抗（PD-L1)；復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。
總的來說，按照這個計算，2021年國產(chǎn)PD-1.銷售規(guī)模僅占全球市場規(guī)模的十分之一左右。在加速內(nèi)卷的情況下，出海是國產(chǎn)的PD-(L)1的重要選擇。
