抗腫瘤藥物的給藥途徑有哪些 多途徑改進抗腫瘤藥物輸送
由于其組織性差，血管網(wǎng)絡效率低，許多腫瘤的營養(yǎng)和氧氣供應不足。這導致腫瘤某些部位氧水平低甚至極低(缺氧)，對放化療有抵抗力。缺氧細胞抗化療的主要原因之一是它們遠離血管，許多抗癌藥物難以實現(xiàn)。
此外，如果藥物血管外的輸送途徑受阻，即使是離血管不遠的腫瘤細胞也可能在化療期間幸免于難。顯然，這些現(xiàn)象會對腫瘤治療的預后產(chǎn)生負面影響。最近，新西蘭奧克蘭大學和加拿大多倫多化學新技術開發(fā)公司的研究人員FrederikBPruijn與RobertSDeWitte聯(lián)合在"發(fā)現(xiàn)當代藥物"(CurrentDrugDisco-very)本雜志撰文介紹了改善腫瘤藥物輸送實用途徑的研究進展。他們指出，通常很難確定腫瘤組織中的藥物濃度，特別是在小規(guī)模和分析（腫瘤血管之間的距離大多為100~150微米），因此有必要開發(fā)和改進抗腫瘤藥物輸送的理論和實驗模型。構建多細胞層模型多細胞層(MCL)模型是模擬血管外腫瘤區(qū)室試管內(nèi)實驗模型。
MCLs為了達到組織樣細胞的密度，腫瘤細胞生長在涂有膠原質(zhì)的特氟隆支撐膜上。這些結(jié)構依賴于生長條件，擴散有限，最終表現(xiàn)出類似于真實腫瘤的中央組織缺氧甚至壞死。許多人類癌細胞被用作癌細胞MCLs異種移植物在實驗鼠體內(nèi)生長良好?？赏ㄟ^測定彌散室中藥物濃度來獲得MCL的彌散系數(shù)(DMCL)。為此，研究人員需要通過組織學(冷凍或石蠟切片)、流量標記和電阻抗光譜進行檢測MCL的厚度。
常用于確定電阻抗光譜Caco-2單層完整性(透上皮電阻抗TEER表示)。然而，許多人類癌細胞株分化不良，無法形成致密連接，因此TEER低。應用流量標記(如14)C尿素或3H確定甘露醇)MCL另一種簡單的方法是厚度和流量實驗的完整性。流量標記的彌散只需要MCL一次性校準厚度(如組織學測定等直接方法)，獲得標記的彌散系數(shù)。在隨后的流量實驗中，可以從流量標記的彌散逆向獲得MCL的厚度值。結(jié)合藥動學/藥效學(PK/PD)在模型中，已知(或預期)的血漿通過測定這種彌散參數(shù)PK可建立腫瘤內(nèi)空間分析的藥物濃度PK模型。
如果還知道PD(即腫瘤細胞殺傷)中藥濃度與時間的關系，可以結(jié)合起來PK/PD在模型中，預測系統(tǒng)會殺死腫瘤中的細胞。在這種模型中，組織彌散系數(shù)(直接來自DMCL)成為至關重要的參數(shù)。開展腫瘤滲透基礎研究MCLs中的Caco-單層相似，藥物彌散有兩種方式：
透細胞和旁細胞。透細胞適用于可以通過細胞膜的藥物。相反，不易通過細胞膜的藥物只能通過旁細胞在細胞之間擴散。一般來說，由于容易進入的表面積較大，經(jīng)透細胞途徑的擴散速度相當快，而旁細胞途徑可能更曲折，因此擴散路線較長。從藥物設計和開發(fā)的角度來看，知道哪些化合物可以通過哪種方式和范圍來擴散是很重要的。換句話說，人們必須知道化學結(jié)構和DMCL關系，以及DMCL與化合物分子量、疏水性(親油性)和氫結(jié)合力的復雜關系。在上述理化參數(shù)中，分子量和氫結(jié)合力可能與化學結(jié)構直接相關。但中性化合物藥物的親油性通常用辛醇描述:水分隔系數(shù)(P)或logP。
對于電解質(zhì)，更適合考慮logD(7.4)考慮中性和一切pH=7.4分布系數(shù)的離子形式區(qū)分。研究人員可以同時考慮酸、堿和中性。logP很容易用實驗方法來確定，logD(7.4)從結(jié)構上計算(預測)可以使用多種操作規(guī)則。顯然，化學合成前的性能計算，logD(7.4)計算機的確定性遠優(yōu)于實驗方法，因此化學結(jié)構的設計可能會發(fā)生特殊變化。因此，精確計算也可以使用logD該軟件直接預測化合物結(jié)構DMCL。根據(jù)許多已知抗腫瘤藥物的計算值，可分為logDMCL低值組和高值組。從每組中可以看出，每個分子物理參數(shù)的獲得值發(fā)生了很大的變化。
然而，如果評估其隨后的簡單表達，化合物可以可靠地分為高腫瘤滲透性和低腫瘤滲透性。需要注意的是，上述因素僅與游離(未結(jié)合)藥物在給定血漿(游離)藥物濃度時被動擴散到腫瘤組織有關。顯然，所討論的分子物理特性在不同的血漿水平中也起著至關重要的作用。對于口服劑型，其尺寸、含量、親脂性和氫的結(jié)合特性在溶解性、滲透性和血漿蛋白的結(jié)合中起著重要作用，可能對第一次清除酶和/或運輸?shù)牡孜锾禺愋援a(chǎn)生重要影響。常見的經(jīng)驗是，親脂性對這些終點有相反的影響：它改善滲透性（在一定程度上），提高腫瘤滲透性，但阻礙溶解性，增加蛋白質(zhì)結(jié)合。
此外，許多抗癌藥物也在血管外腫瘤區(qū)域代謝，顯示組織結(jié)合和螯合作用，并可作為特殊運輸?shù)幕A。因此，已經(jīng)確定和描述的人類細胞株的過程可以在實驗室中進行廣泛的識別和定量檢測。為了達到適當?shù)难帩舛龋葘Щ衔飪?yōu)化計劃不僅要注意這些因素，還要注意這些因素DMCL為了提高腫瘤細胞的功效，減少這些制劑對健康正常細胞的損傷。例如，雷替曲塞(raltitrexed)是一種低logD(7.4)許多葉酸類似物給予體、受體和聚合物量。根據(jù)上述探索方案，將低分類化合物轉(zhuǎn)化為高分類化合物的唯一途徑是去除兩個羧酸基，修改后的化合物不再屬于葉酸類似物。提高抗腫瘤藥物輸送效率模型的應用，可促進先導化合物鑒定：
這樣，如果先導化合物不能接近釋放"高分"物理特性和適當?shù)男Ч赡懿缓线m；可以優(yōu)化先導化合物：早期實驗包括logDMCL支持系統(tǒng)，對于項目組協(xié)同優(yōu)化藥物動力學(即血液水平)和腫瘤滲透性至關重要；如果母體化合物在試管中表現(xiàn)出活性，可以進行靶向選擇logDMCL具有相征相同，可能很難開發(fā)具有高腫瘤滲透性的候選藥物。
